Rheumatologie 20.11.2017 IQWiG Guideline «Rheumatoide Arthritis»
Kardiologie 20.11.2017 IQWiG Guideline «Chronische Herzinsuffizienz»
Kardiologie 20.11.2017 Konsensus Bluthochdruck
Allergologie / Immunologie 13.11.2017 Guideline update «Allergische Rhinitis»
Dermatologie / Venerologie 13.11.2017 Konsensus Akne Behandlung

Immunogene Neuropathien - GBS und CIDP


Mit freundlicher Unterstützung* von:

* Dieser Text wurde von einem unabhängigen Team von Ärzten erstellt und dient ausschliesslich Informationszwecken
Autor:
Dr. med. Adrian Häne Arzt, Neurologie Oberaargau
Autor:
Dr. med. Guido Schwegler Naumburger Leitender Arzt, Spital Limmattal
Autor:
Prof. Dr. med. Mathias Sturzenegger Chefarzt, Stv. Klinikdirektor, Inselspital Bern

 

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Quick Guide


Immunogene Neuropathien - Überblick

  • Akute immunogene Neuropathien:
 Guillain-Barré-Syndrom (GBS, auch als Akute Inflammatorische Demyelinisierende Polyneuropathie (AIDP) bezeichnet) und Varianten           
  • Chronische immunogene Neuropathien:
Chronische Inflammatorische Demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP) und Varianten         
  • Multifokale Motorische Neuropathie (MMN) als Variante der CIDP

[Whitesell 2010]

 

Abbildung 1: Einteilung der Immunneuropathien

 

1. Guillain-Barré-Syndrom (GBS, auch AIDP) und Varianten

1.1. Definition

  • Akute immunvermittelte Polyradikuloneuropathie
  • Elektrophysiologische Demyelinisierung (axonale Primärmanifestation selten)

Typischer Verlauf:
Verschlechterung der Klinik über < 4 Wochen -> Plateauphase -> Remission

 

1.2. Epidemiologie

  • Zumeist sporadisches Auftreten des GBS mit einer Inzidenz von 0.6-2.4 Fälle pro 100‘000 Einwohner/Jahr
  • Assoziation mit bakteriellen resp. viralen Epidemien möglich [Kuwabara 2004]
  • Häufig kein Nachweis der verantwortlichen Erreger (je nach Studie in bis zu über 60%)
  • Ca. in 2/3 der Fälle Grippe-ähnliche Symptomatik oder Gastroenteritis in den vorhergehenden 6 Wochen

 

1.3. Klassifikation

Abbildung 2: Klassifikation des GBS

1.4. Pathophysiologie
Bekannte Auslöser für das GBS (insbesondere die AIDP):

  • Infektionen mit Campylobacter jejuni
  • Epstein-Barr-Virus
  • Mycoplasma pneumoniae
  • HIV

Möglicherweise hat jeder Subtyp des GBS eine etwas andere Immunpathogenese mit eigenen vorausgegangenen Infektionen und vorherrschenden Autoantigenen sowie Autoantikörpern, die eine Aktivierung der Immunzellen auslösen.
[Hughes 2005]

 

1.5. Klinik
Anamnestisch typische Hinweise für GBS sind:

  • Lumbale Rückenschmerzen, Beinschmerzen (in ca. 35% der Fälle prodromal)
  • Sensible Störungen (Kribbelparästhesien) an Händen und Füssen (Erstsymptom in 50%)
  • Akut fortschreitende, distale und proximale, häufig symmetrische Extremitätenschwäche mit sehr unterschiedlicher Ausprägung
  • oft distal beginnende Extremitätenschwäche
  • Muskelschmerzen vor allem im Frühstadium
  • Schwäche der bulbären und/oder fazialen Muskeln

Typische klinische Befunde der GBS sind:

  • Distale und proximale Extremitätenschwäche (häufig Betonung der Beine)
  • Im Sinne einer Radikulopathie proximale Muskeln teilweise vordergründig betroffen
  • Distale Sensibilitätsreduktion (meist diskret)
  • Verlust der Muskeleigenreflexe
- Zu Beginn Reflexe teilweise noch vorhanden
- BSR am häufigsten ausgespart
  • Beteiligung der Hirnnerven (oft beidseitig), insbesondere Fazialisparese
  • Beteiligung des autonomen Nervensystems (inklusive Atemversagen)
  • Weites klinisches Spektrum der motorischen Schwäche bei der Erstuntersuchung: leichte Gangschwierigkeiten bis fast komplette Lähmungserscheinung aller Extremitäten, der Gesichts- und Atemmuskulatur sowie der bulbären Muskeln
  • Bei Beteiligung der Rumpfmuskulatur -> Risiko für Atemversagen

[Yuki 2012]

1.5.1. GBS Klinik: Dysautonomie
Häufigkeit

  • Ca. 60% der GBS-Patienten mit Dysautonomie-Symptomen
  • Prädisponierende Faktoren: schwere Fälle, Tetraparese, propriozeptive Ausfälle [Raphael 1986]

Typische Symptome

  • Hypo- und Hypertension
  • Rhythmusstörungen, Brady- und Tachykardie (insbesondere Sinustachykardie häufig)
  • Harnretention, Ileus
  • Elektrolytentgleisungen und Hyperglykämien
    [Pfeiffer 1999]

Bedside-Test

  • Bilateraler Bulbusdruck für < 25 Sekunden -> Bradykardie (Puls < 40 pro Minute)
  • Valsalva-Manöver
  • Atropintest
    [Beispiele adaptiert aus Müllges 2010]

Im Allgemeinen sind 20 bis 30% der GBS-Patienten beatmungspflichtig. Sobald die Vitalkapazität weniger als 1 Liter erreicht, muss der Patient auf der Intensivstation überwacht werden. [Winer 1988]
Verlauf

  • Meistens gleichzeitige Verbesserung mit den sensiblen und motorischen Symptomen
  • Selten Persistenz der Ausfälle des autonomen Nervensystems

1.5.2. GBS Klinik: Zusatzuntersuchungen
Laboruntersuchungen

  • Im Liquor findet man eine zytoalbuminäre Dissoziation
  • In der Serologie besteht eine Assoziation zwischen GM1-, GD1a- und GD1b-Antikörpern und einer Infektion mit Campylobacter jejuni

Elektrophysiologie: Demyelinisierende Neuropathie

  • Im Frühstadium der Krankheit sind demyelinisierende elektrophysiologische Zeichen oft nur diskret
  • Elektrophysiologischer Nachweis multipler A-Wellen wahrscheinlich ziemlich sensitiv für ein GBS

1.5.3. GBS Klinik: Varianten
Einige Varianten des GBS, namentlich das Miller-Fisher-Syndrom, GBS assoziiert mit HIV und die Akute Motorische Axonale Neuropathie (AMAN), werden nachfolgend kurz erwähnt:

  • Miller-Fisher-Syndrom: Klinische Trias des Miller-Fisher-Syndroms: Ophthalmoplegie, Gangataxie und Hypo-/Areflexie. Vollständige Rückbildung der Symptome meist nach drei Monaten
  • GBS assoziiert mit HIV (human immunodeficiency virus): Bei einer Pleozytose im Liquor mit dem klinischen Bild eines GBS sollte immer eine Testung bezüglich HIV durchgeführt werden
  • Akute motorische axonale Neuropathie (AMAN): Die AMAN ist eine rein motorische axonale GBS-Variante. Sie wird sehr oft durch C. jejuni ausgelöst.

 

1.6. Diagnose und Differentialdiagnose
1.6.1. Diagnostische Kriterien

  • Kriterien des klassischen Guillain-Barré-Syndroms:
    • Über wenige Tage progrediente, weitgehend symmetrische Tetraparese
    • Geringe sensible Beteiligung im Vergleich zur Motorik
    • Hypo- bis Areflexie
    • Vorhergehender Infekt in der Anamnese
    • Liquor mit zytoalbuminärer Dissoziation
    • Erhärten der Verdachtsdiagnose eines GBS durch charakteristische neurophysiologische Befunde (verlängerte distal-motorische Latenzen, F-Wellen-Ausfälle/multiple A Wellen, Leitungsblöcke)
  • Typische Kriterien für die Varianten des GBS:
    • Hirnnervenbeteiligung ( -> DD Miller-Fisher-Syndrom)
    • Erhaltene Muskeleigenreflexe (insbesondere zu Beginn der Erkrankung!)
    • Vorwiegend sensible Ausfälle ( -> DD Akute sensorische Neuropathie, ASN
(Elektrophysiologie entscheidend!))
    • In der Elektrophysiologie massive Reduktion der Amplituden des MSAP (-> AMAN, AMSAN)
    • CAVE: Zu Beginn der Erkrankung bereits massive MSAP-Reduktion -> distale Blöcke, nicht axonaler Schaden!
  • „Red Flags“ bei der Diagnose eines GBS:
    • Niveau eines Sensibilitätsausfalls (Myelopathie?)
    • Deutliche, persistierende Asymmetrie der Schwäche
    • Schwere und persistierende Darm- und Blasendysfunktionen (Myelopathie?)
    • > 50 Zellen im Liquor (infektiöse Polyradikulitis: HIV, Borreliose, Zoster, HSV)
    • Rezidive eines GBS (Abgrenzung zur CIDP)
      [adaptiert aus Gold 2005]

Gesamtbild der einzelnen Befunde (Anamnese, Klinik, Lumbalpunktion, Elektrophysiologie) entscheidend. WICHTIG: Oft passen einzelne Befunde nicht zur klassischen Konstellation des GBS.

1.6.2. Differentialdiagnose
Beim GBS stehen insbesondere infektiöse, vaskuläre und neoplastische Erkrankungen als Differentialdiagnosen im Vordergrund.

Tabelle 1: Differentialdiagnosen des GBS

 

1.7. Therapie


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1.8. Prognose
Meist ist die Prognose für die vollständige Wiederherstellung der neuromuskulären Funktionen gut.


  • Leichte bis schwere Behinderungen bei 20-25% der Patienten
  • Mortalitätsrate: 2-10% (Pneumonie, iatrogene Hypotension, Assoziation mit autonomer Dysfunktion)

[Kuwabara 2004; Hughes 2007; Alshekhlee 2008]

 

1.9. Referenzen

  • Alshekhlee A et al. Neurology 2008;70(18):1608-13
  • Asbury AK et al. Ann Neurol 1978;3:565-6
  • Gold R et al. Nervenarzt 2005;76:1009-25
  • Hufschmidt A et al. Neurologie compact 2008: 438
  • Hughes RAC et al. Brain 2007;130:2245-57
  • Hughes RAC et al. Lancet 2005 Nov 5;366(9497):1653-66
  • Kuwabara S et al. Drugs 2004;64(6):597-610
  • Müllges W et al. Akt Neurol 2010;37:474-84
  • Oh SJ et al. Neurology 2003;61:1507-12
  • Pfeiffer G. Nervenarzt 1999;70:136-148
  • Raphael JC et al. Rev Neurol 1986;142:613-24
  • Report from an ad hoc subcommittee of the American Academy of Neurology AIDS Task Force. Neurology 1991;41:617-8
  • Sederholm BH. Semin Neurol 2010; 30:365-72
  • Whitesell J. Semin Neurol 2010;30:356-64
  • Winer JB et al. Q J Med 1988;257:735-739
  • Yuki N, Hartung H-P. NEJM 2012; 366:2294-304

 

2. Chronische immunogene Neuropathien: Chronische Inflammatorische Demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP) und Varianten

2.1. Definition

  • Chronische immunvermittelte Polyradikuloneuropathie
  • Elektrophysiologisch: Multifokale Demyelinisierung

 

2.2. Epidemiologie

  • Prävalenz im Erwachsenenalter bei 1-2 bis 8 pro 100‘000 Einwohner
  • Kinder und Erwachsene betroffen, am häufigsten ältere Männer

[McLeod 1999; Lunn 1999]

 

2.3. Klassifikation
Klassische Chronische Inflammatorische Demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)

Varianten der CIDP:

  • Multifokale Motorische Neuropathie (MMN)
  • Neuropathie mit Anti-MAG (Myelin-assoziiertes Glykoprotein)-Aktivität
  • POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, M-Komponente, Hautveränderung (skin))
  • Multifokale Erworbene Demyelinisierende Sensorische und Motorische Neuropathie (MADSAM oder Lewis Sumner Syndrom

Sie unterscheiden sich in allfälligen assoziierten Antikörpern, dem unterschiedlichen Befallmuster motorischer, sensibler und autonomer Nervenfasern und dem Läsionsmuster (axonal versus demyelinisierend).

Abgrenzung der CIDP zu den akuten immunogenen Neuropathien, insbesondere GBS:
Je nach Dauer der Symptomprogredienz unterteilt man:

  • GBS: Verschlechterung der Klinik
  • Subakute CIDP (SIDP): Verschlechterung der Klinik 4 bis 8 Wochen
  • CIDP: Verschlechterung der Klinik >8 Wochen

 

2.4. Pathophysiologie
Die Immunopathogenese der CIDP könnte folgendermassen erklärt werden (gegenwärtige Theorie):

  • Autoantikörper-vermittelte Demyelinisierung durch: zelluläre Toxizität, Blockieren von Epitopen funktioneller Relevanz für die Nervenleitung, Aktivierung des Komplementsystems
  • Beendigung des Entzündungsprozesses durch Apoptose der T-Zellen und Ausschüttung von anti-inflammatorischen Zytokinen

 

Abbildung 3: Immunpathogenese der CIDP

Neu hat sich bei den Immunneuropathien unterdessen gezeigt, dass teilweise auch die nodalen und paranodalen Strukturen durch Antikörper angegriffen werden (z.B. Neurofascin 155, Contactin-1, etc). In diesen Fällen wird zunehmend von “Nodo- und Paranodopathien” gesprochen.

 

2.5. Klinik
Anamnestische Hinweise und Befunde sind:

  • Langsam progrediente Symptomatik (mindestens über 8 Wochen in Abgrenzung zum GBS)
  • Symmetrische sensomotorische Ausfälle, klassischerweise Motorik stärker betroffen als Sensibilität
  • Distale und proximale Muskulatur betroffen (z.B. Bauchwandparese, Hüftgürtelschwäche)
  • Sensibilitätsminderung weniger stark behindernd, mehr Reiz- (Parästhesien) als Ausfallssymptome
    • Beine mehr betroffen als Arme
    • Distale Betonung der sensiblen Symptome
  • Abgeschwächte oder fehlende Reflexe (90%)
  • Dauer der Progression: mindestens 2 Monate

[adaptiert und ergänzt aus Principles of Neurology, 9. Auflage 2009]

Zusatzuntersuchung CIDP
Elektrophysiologie:
Im Wesentlichen können 4 elektrophysiologische Merkmale einer multifokalen und/oder diffusen segmentalen Demyelinisierung motorischer und sensibler Nervenfasern beobachtet werden:

  1. Leitungsblock, meist partiell, selten komplett
  2. Nervenleitgeschwindigkeitsverlangsamung, fokal oder diffus
  3. Temporale Dispersion des motorischen Summenpotentiales
  4. Verzögerte oder fehlende Spätantworten (F-Antwort), Zeichen der ektopen   Erregungsbildung entlang des Axons mit (multiplen) A-Wellen

[Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society. European Journal of Neurology 2010, 17: 356–363]
Liquoruntersuchung:

  • Eiweisserhöhung mit gleichzeitiger Zellzahl <10/mm3  zytoalbuminäre Dissoziation
  • erhöhter IgG-Index (10% der Fälle)

 

2.6. Diagnose und Differentialdiagnose
EFNS-Leitlinien
CIDP-Diagnose (PNS JTFotEat. European Federation of Neurological Societies / Peripheral Nerve Society Guideline on management of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. J Peripheral Nervous System 2005;10:220-228):

  • mindestens 3 Punkte von:
  1. MCV in 2 Nerven <75% der Normgrenze (a)
  2. Distale Latenz >130% der Normgrenze (2 Nerven) (b)
  3. Segmentale temporale Dispersion oder Leitungsblock (1 Nerv) (b,c)
  4. F-Latenz >125% der Normgrenze (1 Nerv) (a,b)
    a = Druckschädigung ausgeschlossen; b = CTS ausgeschlossen; c = Innervationsvarianten ausgeschlossen
  • 2 Monate Manifestationsdauer
  • Protein im Liquor erhöht, Zellzahl normal

Die wichtigsten Differentialdiagnosen von CIDP sind:

  • Hereditäre Neuropathien
  • Andere autoimmune Neuropathien (insbesondere GBS, MMN, MADSAM und DADS)
  • Polyneuropathie mit Anti-MAG-Antikörpern
  • Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom (LEMS)

 

2.7. Therapie


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2.8. Prognose

  • 60-80% der Patienten verbessern sich unter einer der drei Haupttherapien
  • Langzeitprognose abhängig vom Zeitpunkt des Therapiebeginns, dem bereits bestehenden axonalen Schaden und dem Therapieansprechen

 

2.9. Referenzen

  • Diener et al. Leitlinien DGN 2008
  • Dyck PJ et al. Ann Neurol 1982;11:136-41
  • Dyck PJ et al. N Engl J Med 1986;314:461-5
  • EFNS TASK FORCE: Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society — First Revision. European Journal of Neurology 2010, 17: 356–363.
  • Eftimov F et al. Cochrane Database Syst Rev 2009 Jan 21;(1):CD001797
  • Hahn AF et al. Brain 1996;119:1055-66
  • Hughes RA et al. Lancet Neurol 2008;7:136-44
  • Köller H et al. N Engl J Med 2005;352:1343-56
  • Köller H et al. J Neurol 2006;253:1505-6
  • Lee H-H et al. Muscle Nerve 2008;37:406-9
  • Lunn MP et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;66:677-80
  • McLeod JG et al. Ann Neurol 1999;46:910-3
  • PNS JTFotEat. European Federation of Neurological Societies / Peripheral Nerve Society Guideline on management of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. J Peripheral Nervous System 2005;10:220-228
  • Principles of Neurology, 9. Auflage, 2009
  • Sederholm BH. Semin Neurol 2010;30:443–456
  • Stangel M et al. Akt Neurol 2011;38:284-91

 

3. Multifokale motorische Neuropathie (MMN) als Variante der CIDP

3.1. Definition
Die MMN ist durch eine asymmetrische fokale Schwäche einer Muskelgruppe, initial typischerweise ohne Muskelatrophie charakterisiert, die häufiger die Arme als die Beine betrifft.

  • Rein motorische Mononeuropathia multiplex
  • Elektrophysiologisch: rein motorische partielle Leitungsblöcke an atypischen Stellen

 

3.2. Epidemiologie

  • Seltene Erkrankung: geschätzte Prävalenz: 1-2 Fällen pro 100‘000 Einwohner [Nobile-Orazio 2001]
  • 80% der MMN-Patienten erkranken zwischen dem 20. und 50. Lebensjahr

 

3.3. Klassifikation
-> siehe CIDP

3.4. Pathophysiologie

  • Ätiologie der MMN ist unbekannt
  • Am ehesten kommt eine autoimmune Genese in Frage

 

3.5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen
Anamnese

  • Langsam progrediente asymmetrische Schwäche ohne sensible Ausfälle
  • Typischerweise verminderter Faustschluss, Fallhand oder Fussheberschwäche [Nobile-Orazio 2001]

Befunde

  • Paresen
    • betreffen die oberen Extremitäten (70 %) häufiger als die unteren
    • distale Paresen (Muskelgruppen) häufiger als proximale 
  • Asymmetrische Paresen, zuerst einzelner fokaler Befund, im Verlauf multifokale Paresen (z.B. Fallhand und Fussheberparese)
  • Motorisches Innervationsareal eines peripheren (motorischen) Nervs
  • Nn. radialis, medianus, ulnaris und peronaeus communis am häufigsten betroffen (und in dieser Reihenfoge der Häufigkeit)
  • Keine Sensibilitätsausfälle
  • Subjektive Parästhesien („Ameisenlaufen“) möglich (bis 20%)
  • Muskelkrämpfe möglich, kaum Schmerzen
  • Muskeltrophik initial normal, im späteren Verlauf Atrophien
  • Muskeleigenreflexe im Bereich der entsprechenden Nerven meist abgeschwächt oder fehlend
  • Faszikulationen können auftreten
    
[Fischer 2002; Lunn 2009; Gold 2005]

Zusatzuntersuchungen
Elektroneurographische Befunde:

  • Nervenleitungsblöcke (NLB) in den motorischen Neurographien, häufig N. radialis, N. ulnaris und N. medianus
  • NLB an atypischer Stelle, d.h. ausserhalb der bekannten Engpässe (Karpalkanal, Sulkus ulnaris)
  • Sensible Neurographien normal

Laboruntersuchung und Liquordiagnostik:

  • Liquorbefund typischerweise normal
  • Anti-GM1-Antikörper als Hinweis auf eine MMN (jedoch nicht obligat und nicht prognostisch wegweisend)

 

3.6. Diagnose und Diffenrentialdiagnose
Diagnose

Tabelle 4: Diagnose der MMN

 

Differentialdiagnose

Tabelle 5: Differentialdiagnose der MMN

 

Abkürzungen: MMN = Multifokale Motorische Neuropathie; MADSAM = Multifocal Acquired Demyelinating Sensory and Motor Neuropathy (Lewis-Summer-Syndrom); SMA = Spinale Muskelatrophie; ALS = Amyotrophe Lateralsklerose; NLG = Nervenleitgeschwindigkeit; MSP = Muskelsummenpotential

 

3.7. Therapie


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3.8. Prognose MMN

  • Verlauf der Erkrankung ist langsam progredient (90%)
    [Taylor 2000; Slee 2007]
  • Schubförmige Verläufe seltener (10%) [Nobile-Orazio 1993]
  • Früher Beginn der Therapie mit IVIG scheint wichtig zu sein, da gezeigt werden konnte, dass die Behandlung weniger effektiv war bei Patienten mit bereits lange andauernder Erkrankung [Nobile-Orazio 2002]
  • Unterschiedliche Prognosen, daher Diagnosestellung zu einem frühen Zeitpunkt wichtig
  • Motorische Behinderung im Verlauf langsam zunehmend
    Nur ca. 20 % bleiben stabil oder können die Therapie sogar sistieren ohne weitere Progredienz 
[Taylor 2000; Nobile-Orazio 1993; Nobile-Orazio 2002]

 

3.9. Referenzen

  • Baumann A et al. Schweiz Med Forum 2006;6:981–7
  • EFNS/PNS Guidelines on management of multifocal motor neuropathy. J Peripher Nerv Syst 2010;15:295-301
  • Fischer D et al. Nervenarzt 2002;73:1153–9
  • Gold R et al. Nervenarzt 2005;76:1009-25
  • Lunn MPT et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80:249-58
  • Meuth S, Klinschnitz C. Eur Neurol 2010;63:193–204
  • Nobile-Orazio E et al. J Neurol Neurosurg Psychatry 2002;72:761-6
  • Nobile-Orazio E et al. J Neuroimmunol 2001;115:4–18
  • Nobile-Orazio E et al. Neurology 1993;43:537-44
  • Slee M et al. Neurology 2007; 69: 1680– 1687
  • Taylor BV et al. Muscle Nerve 2000;23:900-8
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