Rheumatologie 20.11.2017 IQWiG Guideline «Rheumatoide Arthritis»
Kardiologie 20.11.2017 IQWiG Guideline «Chronische Herzinsuffizienz»
Kardiologie 20.11.2017 Konsensus Bluthochdruck
Allergologie / Immunologie 13.11.2017 Guideline update «Allergische Rhinitis»
Dermatologie / Venerologie 13.11.2017 Konsensus Akne Behandlung

Diagnose und Therapie der Dyslipidämien

Autor:
Prof. Dr. med. h. c. Walter F. Riesen
Autor:
PD Dr. med. Isabella Sudano Oberarzt, Univ. Herzzentrum, Kardiologie USZ
Autor:
PD Dr. med. Jan Steffel Leitender Arzt, UniversitätsSpital Zürich

 

Quick Guide


1. Definition

Veränderungen des Stoffwechsels der Lipide (Cholesterin und Triglyceride) und der Lipoproteine (Chylomikronen, VLDL, LDL, HDL) im Blutplasma

 

2. Einteilung, Ätiologie und Pathophysiologie

Hypercholesterinämie

  • Polygenetische Hypercholesterinäme: Entstehung nur zum Teil geklärt. Zusammentreffen von genetischen, prädisponierenden Faktoren und äusseren Einflüssen wie Arzneimitteltherapie und Lebensstil (Diät, körperliche Inaktivität).
  • Familiäre Hypercholesterinämie (Tabelle 1):

Tabelle 1: Charakteristika der primären Hypercholesterinämien

Hypertriglyceridämie

  • Familiäre Hypertriglyceridämie
    • Triglyceriderhöhung in den VLDL (frühere Bezeichnung Fredrickson Typ IV). Kein definierter genetischer Defekt. Überproduktion hepatischer Triglyceride. Frequenz 1:50. Autosomal dominant.
    • Triglyceriderhöhung in den Chylomikronen (frühere Bezeichnung Fredrickson Typ I): Lipoproteinlipasemangel, Apo C-II-Mangel, autosomal rezessiv, sehr selten.
    • Triglyceriderhöhung in VLDL und Chylomikronen (frühere Bezeichnung Fredrickson Typ V). Überproduktion von VLDL-Triglyceriden, verzögerter Katabolismus von Chylomikronen und VLDL-Partikeln. Autosomal dominant oder rezessiv, polygenetisch. Frequenz ca 1:1000.
  • Familiär kombinierte Hyperlipidämie: Mutationen im Lipoproteinlipase-Gen, zahlreiche weitere Genmutationen. Frequenz ca 1:50. Vererbung autosomal dominant.

Primäre Hypolipoproteinämien:

  • Hypoalphalipoproteinämie
    • Tangier-Krankheit: Autosomal-dominant übertragene Erkrankung des HDL-Stoffwechsels. Das Plasma Apolipoprotein A-I, das Hauptapoprotein von HDL, weist einen beschleunigten Abbau auf; Struktur und Synthese sind dagegen normal (Schmitz G et al. 1985).
    • Apo A-I_Milano.: Durch einen Aminosäureaustausch dimerisiert Apo A-I und wird vermehrt abgebaut, was zu niedrigen HDL-Werten führt.
    • Hypobetalipoproteinämie
    • Abetalipoproteinämie (OMIM1: 200100, 157147 (MTTP):
      • Seltene, autosomal-rezessiv vererbte Störung des Lipidstoffwechsels, gekennzeichnet durch starke Erniedrigung des Gesamtcholesterins auf unter 1mmol/l und Verminderung der Apo B-haltigen Lipoproteine im Serum.
      • Bereits im Säuglingsalter kann es aufgrund eines Malabsorptionssyndroms zu einer Wachstumsverzögerung kommen. Durch die verminderte Absorption fettlöslicher Vitamine (vor allem Vitamin E und A) leiden die Patienten später an Ataxie, einem Verlust der tiefen Sehnenreflexe, Pigmentstörungen der Retina und Akanthozytose.
      • Molekulare Ursache sind Mutationen im Microsomal Transfer Protein (MTP), welches an Zusammenbau und Sekretion der Apo B-haltigen Lipoproteine (v.a. LDL und VLDL) in der Leber beteiligt ist. Dadurch kommt es zum verstärkten Abbau von Apo B in der Leber. Da auch die Synthese und Sekretion der Apo B-haltigen Chylomikronen im Darm gestört ist, kommt es zu Malabsorption von fettlöslichen Vitaminen. Frühzeitige diätetische Maßnahmen und eine Substitution von Vitamin A und E können die Progression der neurologischen Symptomatik und der Retinopathie aufhalten.

Sekundäre Dyslipoproteinämien:

  • Ursachen für sekundäre Dyslipoproteinämien, Erhöhung des LDL-Cholesterins:
    Nephrotisches Syndrom, Niereninsuffizienz, Hypothyreose, Lebererkrankungen, Glykogenosen, Cholestase, Diabetes mellitus, Glykogenosen, idiopatische Hyperkalzämie, M. Cushing, Alkoholismus, Fehlernährung, Anorexia nervosa, Plasmozytom, Medikamente.
  • Ursachen für sekundäre Dyslipoproteinämien, Erhöhung der Trigylceride:
    Adipositas, AIDS, AkromegalieAlkohol (bei Disposition zu Hypertriglyceridämie), Diabetes mellitus Typ II, Hypothyreose, idiopathische Hypercalcämie,Glykogenosen,  M. Addison, M. Cushing, chronische Niereninsuffizienz, nephrotisches Syndrom, Medikamente.

Therapeutisch steht die Behandlung der Grundkrankheit im Vordergrund. Falls dies nicht ausreicht muss wie bei primären Fettstoffwechselstörungen vorgegangen werden.

 

3. Diagnostik

Indikation für Diagnostik der familiären Hypercholesterinämie:
Falls für die Person oder ein Verwandter 1. Grades Folgendes zutrifft:

  • TC ≥ 8.0 mmol/l oder
  • LDL-C ≥ 5.0 mmol/l oder
  • vorzeitige Atherosklerose (vor allem KHK) oder Sehnenxanthome (wenn vorhanden, starkes diagnostisches Zeichen, wenn fehlend nicht ausschliessend).
  • Arcus lipoides corneae (diagnostisch relevant <45J)

Klinische Diagnostik (nach Phänotyp):
Nach Dutch Lipid Clinic Network Kriterien (vgl. Tabelle 2); nur für LDLR-Defekt anwendbar
Genetische Tests

  • Falls Dutch Lipid Clinic Network Criteria Score > 5 (gilt nur für LDLR-Defekt)
  • Falls kausale Mutation entdeckt, genetische Testung der Familie (genetisches Kaskaden-
    Screening) empfehlenswert; in der Schweiz nicht kassenzulässig (Stand Juli 2015)
    Bei klinisch (phänotypisch) diagnostizierter FH lassen sich in 10–40% keine kausalen
    Gendefekte nachweisen (Gründe: polygen, andere Gene); bei genetisch diagnostizierter
    FH finden sich auch Patienten mit LDL-C unterhalb der Grenzwerte

Kaskaden-Screening:

  • Ausgehend vom Index-Fall; Testen von Kindern, Geschwistern, Nichten und Neffen aller Betroffenen Merkmalsträger.
  • Untersuchungen: mindestens Lipidstatus, Risikofaktoren, idealerweise Genmutation.

1 Mann <60J, Frau <55J, der Algorithmus gilt nur für Erwachsene

Tabelle 2: Dutch Lipid Clinic Network: Score der Niederländischen Lipidkliniken für die Diagnose der heterozygoten Familiären Hypercholesterinämie

Diagnostik familiäre Dysbetalipoproteinämie:
DNA-Test für Apo E2-Homozygotie, Lipoproteinelektrophorese

Diagnostik Hypertriglyceridämien:

  • Familiäre Hypertriglyceridämie: Triglyceride Männer <4.5mmol/l , Frauen >3.5mmol/l (Frauen). Vermehrung der VLDL.
  • Chylomikronämie-Syndrom : Triglyceride meist >15mmol/l. Vermehrung von Chylomikronen und VLDL, Lipoproteinelektrophorese

 

4. Klinik

Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie und familiär defektives Apo B (FDB):

  • Sehnenxanthome , v.a. Handrücken, Achillessehne.
  • Arcus lipoides corneae.
  • Hohes kardiovaskuläres Risiko (höher als durch Schätzmethoden (AGLA-, ESC-Score) >50% der Männer und > 30% der Frauen haben eine KHK <60J, 50% der Männer und 15% der Frauen sterben vor 50%.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie:

  • Bereits im Kindesalter kutane Xanthome, stark akzentuierte KHK/Atherosklerose.
  • Ohne Therapie Tod durch Herzinfarkt in der Adoleszenz oder im frühen Erwachsenenalter.

Familiäre Dysbetalipoproteinämie (Typ III Hyperlipoproteinämie, Remnant Hyperlipidämie):

  • Tuberoeruptive  Xanthome, kleine bis traubengrosse Papeln.
  • Stark erhöhtes Risiko für KHK, PAVK und CVK

Familiär kombinierte Hyperlipidämie:

  • Oft kombiniert mit metabolischem Syndrom. Atherosklerose-, KHK-Risiko stark erhöht.

Familiäres Chylomikronämie-Syndrom oder in milderer Form familiäre Hypertriglyceridämie:

  • Akute Pankreatitis bei Chylomikronämie-Syndrom (rezidivierend) bzw. im Kindesalter abdominelle Krisen Keine Evidenz für erhöhtes KHK-Risiko.

Familiäre Hypertriglyceridämie: eruptive Xanthome, Hepatosplenomegalie.

  • Mässig erhöhtes Atherosklerose-Risiko

 

5. Therapie


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6. Referenzen

  • Nordestgaard BG et al. Familial hypercholesterolemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease. Consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2013;34:3478-90
  • Cuchel M et al. Homozygous  familial hypercholesterolemia: new insights and guidance to improve detection and clinical management. A position paper from the Conensus Panel on Familial Hypercholesterolemia  of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2014;35:2146-57
  • Lipinski MJ et al. The impact of proprotein convertase subtilisin-kexin type 89 serine protease inhibitors on lipid levels and outcomes in patients with primary hypercholesterolemia: a network meta-analysis. Eur Heart J 2015, pii.ehv563
  • OMIM-Datenbank: www.ncbi.nim.nih.gov/omim
  • Hartgers ML, Ray KK, Hovingh GK. New approaches in detection and treatment of familial hypercholesterolemia. Curr Cardiol Rep 2015; 17: 109-116
  • www.agla.ch: Statin-Intoleranz, Familiäre Hyperlipidämien
  • Voysey M et al. for the Cholesterol Treatment Trialists‘ Coll, Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174‘000 participants in 27 randomised trials. Lancet 2015;385:1397-405
  • Bell DA and Watts GF. Contemporary and novel therapeutic options for hypertriglyceridemia. Clin. Therapeutics 2015; 37(12): 2732–2750
  • van Dijk KW, et al The role and mode of action of apolipoproteins CIII and AV: synergistic acrors in triglyceride metabolism. Curr Opin Lipidol 2004; 15: 239-46
  • Schmitz G et al. Tangier disease: a disorder of intracellular membrane traffic. PNAS 1985;82:6305-9
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